พลเอกเปรมเข้าร่วมการรัฐประหารในประเทศไทย 2 ครั้ง ซึ่งนำโดยพลเรือเอกสงัด ชลออยู่ ในวันที่ 6 ตุลาคม พ.ศ. 2519 ล้มรัฐบาลหม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช และวันที่ 20 ตุลาคม พ.ศ. 2520 ล้มรัฐบาลธานินทร์ กรัยวิเชียร
พลเอกเปรม รับตำแหน่งรัฐมนตรีเป็นครั้งแรกในรัฐบาลพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ ในตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย และดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีอย่างต่อเนื่องในรัฐบาลนั้น ในช่วงปลายรัฐบาลพลเอกเกรียงศักดิ์ ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม ควบคู่กับตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบก
ในช่วงนั้น พลเอกเปรม ได้รับการยอมรับจากหลายฝ่าย หลังจากพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเมื่อวันที่ 23 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2523 สภาผู้แทนราษฎรทำการหยั่งเสียงเพื่อหาตัวผู้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และเลือกพลเอกเปรม โดยมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 3 มีนาคม พ.ศ. 2523 เป็นนายกรัฐมนตรีคนที่ 16 ของไทย
ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี
สมัยที่ 1 คณะรัฐมนตรี คณะที่ 42: 3 มีนาคม 2523 - 29 เมษายน 2526 สิ้นสุดลงภายหลังการยุบสภา ในวันที่ 19 มีนาคม 2526 เนื่องจากสภาผู้แทนราษฎรไม่เห็นชอบกับการเสนอให้ยืดอายุการใช้บทเฉพาะกาลของ รัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2521 มีการเลือกตั้งในวันที่ 18 เมษายน พ.ศ. 2526
สมัยที่ 2 คณะรัฐมนตรี คณะที่ 43: 30 เมษายน 2526 - 4 สิงหาคม 2529 สิ้นสุดลงภายหลังการยุบสภา ในวันที่ 1 พฤษภาคม 2529 เนื่องจากรัฐบาลแพ้เสียงในสภา ในการออกพระราชกำหนดการขนส่งทางบก มีการเลือกตั้งในวันที่ 27 กรกฎาคม พ.ศ. 2529
สมัยที่ 3 คณะรัฐมนตรี คณะที่ 44: 5 สิงหาคม 2529 - 3 สิงหาคม 2531 สิ้นสุดลงภายหลังการยุบสภา ในวันที่ 29 เมษายน 2531 เนื่องจากเกิดปัญหาขึ้นในพรรคประชาธิปัตย์ เกิดกลุ่ม 10 มกรา ดำเนินกิจกรรมทางการเมืองอย่างเป็นเอกเทศภายในพรรค กลุ่ม 10 มกรา นี้ลงมติไม่สนับสนุนพระราชบัญญัติลิขสิทธิ์ ที่รัฐบาลเสนอเข้าสู่การพิจารณาของสภา จนทำให้พระราชบัญญัติไม่ผ่านการเห็นชอบ พรรคประชาธิปัตย์แสดงความรับผิดชอบโดยการถอนตัวจากการเป็นพรรคร่วมรัฐบาล พลเอกเปรมจึงประกาศยุบสภา มีการเลือกตั้งในวันที่ 24 กรกฎาคม พ.ศ. 2531
ในช่วงปลายรัฐบาลพลเอกเปรม ขณะที่กำลังจะมีการเลือกตั้ง มีกระแสการคัดค้านการดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยที่ 4 จากกลุ่มนักวิชาการ ภายหลังการเลือกตั้ง ในคืนวันที่ 24 กรกฎาคม 2531 หัวหน้าพรรคการเมืองที่จะร่วมกันจัดตั้งรัฐบาล โดยมีพรรคชาติไทยเป็นแกนนำ ได้เข้าพบพลเอกเปรม ที่บ้านพักเพื่อเชิญให้มาดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยที่ 4 แต่พลเอกเปรมปฏิเสธ ต่อมาในวันที่ 4 สิงหาคม 2531 จึงได้มีพระบรมราชโองการ โปรดเกล้าฯ พลตรีชาติชาย ชุณหะวัณ (ยศขณะนั้น) ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 17
ชีวิตหลังการเมืองทำงานรับใช้เบื้องพระยุคลบาท
หลังพ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้พลเอกเปรม เป็นองคมนตรี ในวันที่ 23 สิงหาคม พ.ศ. 2531 จากนั้นในวันที่ 29 สิงหาคม พ.ศ. 2531 ได้รับโปรดเกล้าฯ ยกย่องให้เป็นรัฐบุรุษ และในวันที่ 4 สิงหาคม พ.ศ. 2541 มีพระบรมราชโองการ โปรดเกล้าฯ ให้เป็นประธานองคมนตรี
หลังจากพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช รัชกาลที่ 9 เสด็จสวรรคต ณ โรงพยาบาลศิริราช เมื่อวันที่ 13 ตุลาคม พ.ศ. 2559 เวลา 15.52 น.พลเอก เปรม ติณสูลานนท์ เป็นผู้สำเร็จราชการแทนเป็นการชั่วคราวโดยตำแหน่งประธานองคมนตรี ตามมาตรา 24 แห่งรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2550
วันที่ 1 ธันวาคม 2559 ประธานสภานิติบัญญัติ (สนช.) ซึ่งเป็นผู้ทำหน้าที่ประธานรัฐสภาในขณะนี้ ได้เข้าเฝ้าพร้อมด้วย พล.อ.ประยุทธ์ จันทร์โอชา นายกรัฐมนตรีในฐานะประมุขฝ่ายบริหาร, นายวีระพล ตั้งสุวรรณ ประธานศาลฎีกา ประมุขฝ่ายตุลาการ และ พล.อ.เปรม ติณสูลานนท์ ผู้สำเร็จราชการฯ กราบบังคมทูลอัญเชิญสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ เจ้าฟ้ามหาวชิราลงกรณ สยามมกุฎราชกุมาร เสด็จขึ้นทรงราชย์ เป็นพระเจ้าแผ่นดินรัชกาลที่ 10 ทรงพระนาม สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวมหาวชิราลงกรณ บดินทรเทพยวรางกูร
วันที่ 2 ธันวาคม 2559 สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวมหาวชิราลงกรณ บดินทรเทพยวรางกูร รัชกาลที่ 10 ทรงมีพระราชโองการโปรดเกล้าฯ แต่งตั้ง พลเอก เปรม ติณสูลานนท์ ดำรงตำแหน่งประธานองคมนตรี และนับประธานองคมนตรี ทั้งในรัชกาลที่ 9 และรัชกาลที่ 10
วันที่ 4 พฤษาภาคม 2562 สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงสรงน้ำมุรธาภิเษกและน้ำศักดิ์สิทธิ์จากทั่วประเทศ และพิธีสถาปนา พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรรามาธิบดีศรีสินทรมหาวชิราลงกรณฯ พระวชิรเกล้าเจ้าอยู่หัว เป็นพระมหากษัตริย์ไทยรัชกาลที่ 10 แห่งราชวงศ์จักรี ดดยสมบูรณ์ พลเอก เปรม ติณสูลานนท์ ประธานองคมนตรีและรัฐบุรุษ ร่วมในงานพระราชพิธีอันสำคัญยิ่งครั้งนี้ด้วย
26 พฤษภาคม 2562 พลเอก เปรม ติณสูลานนท์ ประธานองคมนตรีและรัฐบุรุษ ได้ถึงแก่อสัญกรรมอย่างสงบ ในเวลา 09.00 น. ที่โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า สิริอายุ 99 ปี

ชีวิตส่วนตัว
พลเอกเปรม ชื่นชอบดูการแข่งขันกีฬา โดยเฉพาะกีฬามวยและฟุตบอล มักเปิดโอกาสให้นักกีฬาเข้าพบเพื่อคารวะ และให้กำลังใจ ก่อนจะเดินทางไปแข่งขันในต่างประเทศอยู่เสมอ นอกจากนี้ยังชื่นชอบการร้องเพลง ระยะหลังได้ฝึกหัดเล่นเปียโนกับ ณัฐ ยนตรรักษ์ และประพันธ์เพลงเป็นงานอดิเรก พลเอกเปรมมีผลงานเพลงบันทึกเสียงจำหน่าย บรรเลงดนตรีโดย กองดุริยางค์ทหารบก
ตำแหน่งทางทหาร
นอกจากยศ พลเอก แล้ว พลเอกเปรม ยังถือว่าเป็นหนึ่งในบุคคล ที่ในปัจจุบันที่มิใช่พระบรมวงศานุวงศ์ ที่ได้รับยศ พลเรือเอก ของกองทัพเรือ และ พลอากาศเอก ของกองทัพอากาศ ด้วย จากการพระราชทานโปรดเกล้าฯ เมื่อเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2529 ในระหว่างที่ พลเอกเปรม ยังดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีอยู่ (แต่โดยมากจะนิยมใช้ พลเอก มากกว่า)
วีดีโอแนะนำประวัติ พล.อ.เปรม ติณสูลานนท์
http://youtu.be/MVCytnVYznE
